白细胞介素-1β在幽门螺杆菌相关疾病中的重要性

幽门螺杆菌感染与多种不同的临床症状相关，这些临床症状涵盖了从简单的无明显症状胃炎到更严重的情况，如胃溃疡和胃部肿瘤形成。具体症状取决于幽门螺杆菌诱导的胃炎的严重性和分布情况：胃窦区的胃炎与酸的过度分泌和十二指肠溃疡的高风险相关，相反，分泌胃酸的胃体区胃炎则导致胃酸过少，渐进性胃萎缩，并增加胃癌风险。幽门螺杆菌与这些多种不同症状的关联形成了一个很有趣的科学问题，对这个问题的阐释不仅将解释溃疡和胃癌如何发展，也将成为大多数人类疾病中基因与环境相互关系的一个范例。炎症前期细胞因子白细胞介素 -1 是一个表征宿主与环境相互作用的许多病理生理事件的关键调节因子。在这篇论文中我们将讨论白细胞介素 -1 在幽门螺杆菌相关疾病中的作用。

在幽门螺杆菌感染中的关键病理生理事件以炎症反应开始。细菌及其产物引发炎症进程，主要的调节因子即为细胞因子。细胞因子，包括白细胞介素，是调节免疫活性细胞与造血细胞、以及免疫系统和神经内分泌系统的可溶性肽分子。细胞因子由大量活性细胞产生，通过与靶细胞上的特异受体的结合以实现其生物学效应。白细胞介素 -1 是由许多细胞产生的原型多效性细胞因子，能对几乎所有细胞类型实现其生物学效应。白细胞介素 -1 是一类全能的炎症前期细胞因子，参与宿主对多种抗原的反应。

几乎所有的微生物产物以及多种非微生物试剂均可促进白细胞介素 -1 的转录和合成。某些令人感兴趣的白细胞介素 -1 的非微生物刺激因子包括高渗透压性血清状态、 缺血 -再灌注 、热损伤、 C 活性蛋白、尿酸盐结晶、二氧化硅 / 石棉、烟草抗原、纤维蛋白的降解产物、凝血酶、氧化的低密度脂蛋白和血小板激活因子。在刺激因子的作用下，白细胞介素 -1 的 mRNA 水平在 15 分钟内迅速增高，然后在四小时后开始下降。尽管大量的白细胞介素 -1 mRNA 可能产生，但是白细胞介素 -1 的转录与翻译过程却并不相关。尤其是白细胞介素 -1 mRNA 在暴露于细菌内毒素时可以获得高稳定性，进一步解释了为何低浓度的脂多糖可以诱导大量的白细胞介素 -1 。这个观察结果可能有助于理解幽门螺杆菌诱导胃炎的情况，尽管脂多糖浓度相对较低，幽门螺杆菌感染还是能够引发一系列以白细胞介素 -1 为中心的细胞因子的级联反应。幽门螺杆菌感染导致白细胞介素 -1 , 白细胞介素 -6, 以及与严重的黏膜炎症有关的白细胞介素 -2 受体局部增加。接着，白细胞介素 -1 诱导白细胞介素－ 8 的强表达，这种关系可解释在幽门螺杆菌感染期间嗜中性粒细胞在胃黏膜里的明显增多、汇集和激活。

广义的说，白细胞介素 -1 的生物学活性以增强宿主对大量的内源及外源刺激的炎症反应为目的。其生物学效应的广谱性主要源于白细胞介素 -1 具有的，通过启动许多其它基因的转录或者稳定其 mRNA 来诱导这些基因表达的能力。这其中重要的基因是炎症前期细胞因子基因，诸如肿瘤坏死因子 ，白细胞介素 -2, 白细胞介素 -6, 白细胞介素 -12 ，干扰素 、 、及 , 粒细胞集落刺激因子，巨细胞集落刺激因子，炎症前期调节因子（如环氧酶 2 ），一氧化氮的可诱导形式， 2 型磷脂酶 A 2 ，内皮缩血管肽 1 ，肝炎急性期反应物（如 C 活性蛋白），补体 C2 、 C3 ， B 因子，生长因子（如肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子）。白细胞介素 -1 亦可诱导 ICAM-1 、 VCAM-1 和 ELAM 等黏附分子以及 c-myc , c-jun 和 c-fos 等癌基因的基因表达。如被全身注射，白细胞介素 -1 可诱导产生发烧，增加循环中的一氧化氮浓度，产生嗜中性状态，增加血小板，增加肝脏合成急性期反应物。如局部注射，则可导致软骨损伤和骨骼钙释放，亦可增加花生四烯酸、前列腺素类化合物、 廿碳烷酸 的释放，亦可导致对成纤维细胞、平滑肌细胞及肾小球膜细胞增殖的增强。这些作用被认为可以促进炎症进程引起的损伤之后的康复过程。

白细胞介素 -1 调节几种类型胃上皮细胞的生物学功能。这些细胞包括那些产生调节胃酸分泌激素的细胞以及分泌胃酸的胃壁细胞。文献已报导白细胞介素 -1 可促进胃泌素从培养的大鼠胃窦 G 细胞的释放。 Prinz 等人的实验表明白细胞介素 -1 能增强休眠大鼠基底肠嗜铬细胞培养物中组胺的释放，而这些细胞与细胞因子预培养 20 分钟，则可显著抑制由胃泌素引发的组胺分泌。 Mahr 等人的研究进一步表明大鼠的肠嗜铬细胞与白细胞介素 -1 共培养 24 小时，可使这些细胞的凋亡速度加倍，而这种作用已经证明是由可诱导的一氧化氮合成酶以及一氧化氮的形成所部分介导的。这种由白细胞介素 -1 完成的对 G 细胞和肠嗜铬细胞的生理功能的调节解释了在幽门螺杆菌诱导胃炎中所观察到的高胃泌素血以及低胃黏膜组胺浓度的现象。白细胞介素 -1 同时也对胃壁细胞有很深刻的作用。 Beales 和 Calam 的研究表明白细胞介素 -1 和 肿瘤坏死因子 - 通过多种途径抑制培养的兔胃壁细胞的酸分泌。这种抑制出现在后受体水平，且与百日咳毒素和酪氨酸激酶的依赖途径和非依赖途径有关。

Saperas 及其同事的研究表明，白细胞介素 -1 的腔内（ intracisternal ）注射主要作用是诱导胃酸分泌的长期抑制，此作用需要前列素途径的完整性，特别是前列素 E2 。这些数据提示可能存在一种免疫系统与胃肠系统之间的相互作用。他们的研究显示，白细胞介素 -1 在幽门结扎的大鼠的视前区中部、下丘脑前部和室旁核等部位能抑制酸分泌，由此，白细胞介素 -1 起作用的的主要位置得到进一步确定。在另一篇文章中， Saperas and Tache 表明白细胞介素 -1 在中枢神经系统中的活动是通过与特异白细胞介素 -1 受体的相互作用来介导，且对细胞因子具有选择性。白细胞介素 -1 的抗分泌作用可在五肽促胃酸激素刺激条件下在基底部（ basal ）观察到，且不受外周生长激素抑制素释放的影响。之后 Robert 等的工作表明白细胞介素 -1 是已知的最有效的胃细胞保护、抗溃疡、抗分泌因子和胃排空抑制子。 Wolfe and Nompleggi 估计在摩尔水平，白细胞介素 -1 比前列素和质子泵奥美拉唑强 100 倍，比甲腈咪胺的抑制酸分泌效果强 6000 倍。

尽管白细胞介素 -1 有炎症前期（ proinflammatory ）和酸抑制的作用，白细胞介素 -1 仍被认为可减轻由各种有害刺激物，包括乙醇、非固醇类抗炎症因子，半胱胺及水浸压力造成的胃损伤。这突出显示了这种关键的细胞因子在宿主对微生物病源防御、启动治疗进程以恢复胃黏膜完整性方面作用的多样性。