加强肿瘤生物学标志的研究和评价
在肿瘤的研究和临床实践中，关键是早期发现和早期诊断问题。肿瘤标志在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归，评价治疗效果和高危人群随防观察等方面都具有较大实用价值。然而直至近十几年，随着分子生物学与免疫学的发展，及对肿瘤早期诊断的重视，肿瘤标志才成为从事肿瘤基础研究和临床工作者十分关注的热点。近来，接受肿瘤标志检查的人越来越多，在临床上肿瘤标志已成为肿瘤患者的重要检查指标。 肿瘤标志的临床评价
一、肿瘤标志在临床应用中的评价
理想的肿瘤标志应是：（1）特异性强；（2）灵敏度高；（3）其表达量或血中水平与肿瘤组织扩展或大小呈正相关。然而目前所应用的肿瘤标志均未达到上述要求。就目前来讲，关键是要正确评价肿瘤标志在临床应用的意义。
应用肿瘤标志对人群进行普查的目的是：预测个体发生癌的危险性及社会人群所处的危险程度和预防重点；而在临床上检查的目的是希望判断患者肿瘤发生的情况。为此国外设定了临界值，而临界值是肿瘤标志临床评价的生命线。今后，我们也需要建立我国各种肿瘤标志物的临界值，为正确评价各种肿瘤标志的临床意义打下基础。
此外，在对肿瘤标志评价时，还要按照临床流行病学原理和方法来确定肿瘤标志临界值及临床诊断价值，还要与公认的最正确的诊断方法金标准进行比较，得出该肿瘤标志物的灵敏度，特异性，预测值(包括阳性预测值和阴性预测值)，似然比（Likelihood ratio, LR），准确性和接受器工作性能曲线（Receiver Operating charaeteristic Curve，ROC），然后，才能确定此项肿瘤标志物的诊断价值。而LR是指患病人群和无病人群测定某一项试验结果概率的比值，不受患病率影响，通过患病率和LR可计算出肿瘤测试的患病率。ROC是一种全面、准确评价诊断试验的非常有效的方法，可通过计算ROC曲线下面积来判断肿瘤标志物的诊断效率，选出最佳肿瘤标志，指导医生在临床上进行合理选择和应用。
二、肿瘤标志的经济评价
目前已有100多种肿瘤生物学标志，种类繁多，不仅没有统一的质控标准，甚至同一成分的肿瘤标志，由于生产厂家不同而使用名称也不同，如果不经选择就对患者进行多个肿瘤标志联合检测，将会增加患者的经济负担。为了提高肿瘤标志阳性检出率，希望通过多个肿瘤标志联合检测的办法，选择和组合多个肿瘤标志进行联合检测，从中选出对某一种肿瘤适用的“最佳肿瘤标志群”，既可避免加重患者经济负担，又能提高诊断效率，这对肿瘤患者和临床医生都是非常重要的。
所以，目前有人提出对肿瘤标志测定要象肿瘤治疗一样进行经济评价。在肿瘤治疗中对治疗效果与费用进行比较分析和评价，包括：（1）费用-最小化分析，（2）费用-有效性分析，（3）费用-有益性分析，（4）费用-有用性分析(Cost-utility analysis)。这些分析和评价的指标也可用于肿瘤标志的经济评价。目前，国外对肿瘤标志应用的经济评价研究刚起步，我们是发展中国家，更需要从患者利益着想，用最低费用获得最有效的检查结果，要尽快开展这方面的研究和评估。
要重视研究影响肿瘤标志测定的因素至今还未发现理想的，具有100%灵敏度和100%特异性的肿瘤标志。因为肿瘤标志不仅在发生癌变时产生，在正常的和良性疾病情况下也有不同程度表达；肿瘤标志物的产生还受到机体一些生物活性因子的影响。因此，在肿瘤标志检测中要注意假阳性和假阴性的问题。
一、 引起假阳性的因素
1.在良性疾病时，如炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加。肝脏良性疾病时，甲胎蛋白(AFP)、癌相关糖抗原(CA)19-9，癌胚抗原(CEA)和肿瘤多肽抗原及肾功能衰竭的β2-微球蛋白，CA15-3、CA19-9、CEA和前列腺特异抗原(PSA)水平均会升高。
2.有一些生理变化，如妊娠时AFP、CA125、人绒毛膜促性腺激素和月经时CA125也会升高。
3.在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿瘤标志产生增加，从而影响肿瘤标志的测定，造成假阳性。
二、引起假阴性的因素
1.产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少。
2.细胞或细胞表面被封闭。
3.机体体液中一些抗体与肿瘤标志（肿瘤抗原）形成免疫复合物。
4.肿瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血中。
此外，血标本的采集，贮存不当也会影响肿瘤标志测定的结果。
加强肿瘤标志的基础、应用与开发研究一、加强基础研究
为了寻找新的肿瘤标志，应从基础研究着手。目前发现大多数肿瘤标志，如CA系列和AFP均为糖蛋白。糖蛋白是重要生物大分子，其分子中含有寡糖和肽链两部分，前者参与受精、免疫、分化、转移和识别等许多重要生命活动过程。应用糖蛋白中各种糖链异质体作为肿瘤标志，进行肿瘤诊断和鉴别诊断，其特异性要比仅单纯测定糖蛋白的浓度要高。如对AFP各种糖链异质体的测定，可鉴别AFP升高的肿瘤或良性肝脏疾病，又为AFP阴性的肝癌患者提供一个可靠的诊断指标。因此，目前对于糖链结构在肿瘤早期诊断中的意义还需进一步加强研究。
此外，近来研究表明，端粒酶与细胞衰老、细胞凋亡及肿瘤发生发展密切有关，并在许多肿瘤组织的表达增高。但由于有非特异性存在，要将其作为肿瘤标志应用于肿瘤诊断，仍需进行深入的研究。S-100是钙结合蛋白，也与细胞周期调控、细胞分化、信号转导及肿瘤发生有关，在恶性淋巴瘤中表达增高，并与肿瘤转移有关。目前，在欧洲一些国家已将其作为肿瘤标志应用于临床，作为判断淋巴瘤治疗效果的一个指标。
二、加强肿瘤基因标志的研究
从基因水平分析，肿瘤标志可分为基因标志和基因表型标志，前者是指基因本身突变和表达异常，能反映癌前启动阶段的变化；而后者是指基因产物表达和调控异常，表现为其所编码的表达产物合成紊乱，产生胚胎性抗原、异位蛋白，一般出现较晚。因此，寻找特异性肿瘤基因标志，进行肿瘤基因诊断，对于肿瘤早期发现具有重要意义，并可在患者临床表现出现以前预测肿瘤的易感性。近年的实验证明，在粒细胞增生时常伴有abl和ras基因的激活，多发性结肠息肉则常伴有myc基因的激活。如Brac1基因表达异常可能与乳腺癌发生有关。所以需进一步研究这些基因的变化与癌变的关系，从而发现与癌前病变有关的基因。
三、加强肿瘤标志应用与开发研究
目前，我国临床上采用的肿瘤标志除AFP和CEA外，大多为进口或进口分装的试剂盒，而血中肿瘤标志测定原理多为免疫反应，所用主要试剂是与肿瘤标志有关的抗原和抗体（单抗或多抗）。生产这些肿瘤标志试剂和测定技术并不复杂，完全可以国产化。最近，我国政府公布了“当前国家优先发展高技术产业化重点领域指南”，其中在医药项目中单克隆抗体系列产品和诊断试剂是重点项目之一。为此我们希望有关部门迅速组织力量，将肿瘤标志生产作为高技术产业发展，以此代替进口产品。此外，我们还应大力研制新的肿瘤标志物，并迅速转入开发应用。
为了提高肿瘤标志物测定的灵敏度，我们还须开发研究新的或引进新的测定技术。目前由于分子生物学技术、自动化与信息技术、生物传感器技术、标记免疫分析技术、流式细胞技术及基因芯片等技术的发展，将大大推动肿瘤标志测定技术的发展。从酶免疫测定、荧光免疫测定发展到发光免疫测定，使最低检出值的灵敏度提高了1万倍。此外由于聚合酶链反应(PCR)技术的发展，使我们能够从基因水平测定肿瘤标志的变化，肿瘤标志物是由于机体在癌变发生过程中，癌基因激活和抗癌基因失活后的异常表达的产物，表现为基因扩增、突变、缺失、易位，这些变化均可采用PCR技术进行测定。
除了发展高灵敏度测定技术外，我们还需进一步发展用于普查的技术。如80年代初发展起来的免疫层析分析技术，它以纤维材料为固相，将样品中待测物和已固定在层析材料上待测物的受体（如抗体或抗原）发生高特异，高亲和性的免疫反应，由酶免疫反应或直接运用可目测的标记物（如胶体金），使其显色。此方法简单，快速，易于判断，又无需贵重仪器设备，适用于基层医院、农村卫生所、家庭或个人在初步诊断、体检、普查方面的应用。目前市场已有PSA胶体金试纸条出售。
四、加强肿瘤标志用于早期诊断的研究
肿瘤标志测定以外周血为样品，由于血液稀释作用，加之肿瘤早期其标志物含量甚低，常规方法难以测出。因此，需要从以下几方面进行研究：(1)提高测定方法的灵敏度。(2)选择合适的待测样品，除血液外，最好还能直接测定肿瘤组织样品。(3)选择多个肿瘤标志物联合测定，以提高阳性检出率。(4)定期测定，加强肿瘤随访观察。
随着计算机全球网络化和数字信息革命的一个新知识经济时代的到来，分子克隆和人类基因组计划的实施，离人类真正揭示生命和疾病（包括肿瘤）的本质已为时不远，在肿瘤标志临床检测方面自动化、电脑数字化，DNA直接测序，各种PCR技术，DNA芯片等迅速发展，同样也向我们从事肿瘤标志的研究和临床应用的人提出挑战，而肿瘤生物学标志的研究是一项多学科综合性研究工作，需要从事基础研究的科技人员与临床医务人员共同努力，不断学习、密切配合，这样才能不断提高肿瘤生物学标志的研究和推广应用水平，促进和推动我国肿瘤标志学的进一步发展，为攻克癌症作出贡献!
