从生物芯片到生物微系统
摘 要：生物芯片是近年来国内外广泛重视的新技术，了解其技术特点，预测未来发展方向，对制定我们自己的生物芯片发展战略具有积极的参考价值。
关键词：生物芯片 生物微系统 生物信息
学科分类号：Q78
From Biochip to Biological Microsystem
ZHU Bin, ZHAO Jian-Long, XU Yuan-Sen
State Key Laboratory of Transducer Technology, Shanghai Institute of Metallurgy, Chinese Academy of Science, Shanghai 200050, China
Abstract: Current status and prospect of biochips are described. Biochips have been applied to gene discovery and expression, detection of mutations or polymorphisms and mapping, but many operations are typically carried out manually on a bench top. These tests generally involve purifying a sample, combining it with a series of one or more reagents, and finally sensing some property of the product. Recent advances in microfabricated technology have led microfluidic chips, lab-on-a-chip /uTAS are extendedly developed. Microfluidic chips with different function, DNA/protein microarrays, distributed and driven system can be integrated into a biological microsystem. Biological microsystem will perform all analytical functions including sampling, sample pretreatment, separation, dilution, mixing steps, chemical reactions, and detection in an integrated microfluidic circuit. It can be expected that applications of biological microsystems will be a tremendous area of growth in the coming decades.
Key words: biochip, biological microsystem, bioinformation
生物芯片是基于大规模平行处理生物信息分子原理的微型装置，具有自动化、系统化的特点。作为交叉学科研究前沿，其发展不仅有利于产生新的学科增长点，推动自然科学的整体进步，而且有利于开辟新的高科技产业机会。因此，生物芯片产生之初，就不仅受到科学界的普遍重视，而且也受到新闻媒体、政治家甚至公众的广泛关注，发展十分迅速[1]。目前已发展为一大家族。
根据用途可将生物芯片分为两类：信息生物芯片（information-biochip）和功能生物芯片（function-biochip）。其中信息生物芯片是将生物信息分子（如核酸、蛋白质等）高密度地固定在固相支持物上，通过与样品中目的分子的作用获取生物信息。目前主要包括DNA芯片（又分为Oligo微阵列、cDNA微阵列等）、蛋白质芯片等。由于信息生物芯片是以获取生物信息为目的，因此其发展方向必然是高密度。以DNA芯片为例，目前密度已达106dot/cm2[2] 。功能生物芯片是指由多种微流体管道、腔体按一定的方式连接而成的满足一定功能要求的微装置。主要包括各种微流体芯片（microfliudic chip）、芯片实验室(lab-on-a-chip)或微型全分析系统（uTAS）等。由于功能生物芯片是以完成某种功能为目的，因此其发展方向必然是高复杂程度的集成化。目前已经在名片大小的芯片上实现了DNA分子的提取、纯化、扩增、标记、杂交检测等功能的一体化集成[3]。
生物芯片正处在快速上升的发展时期，目前已经在后基因组计划研究、生物医学研究、新药筛选等领域中获得应用[4]。鉴于其具有的重要科学意义和产业价值，我们应当给于足够的重视，积极发展拥有自主知识产权的生物芯片技术。为此了解生物芯片特点，把握其发展方向是至关重要的。本文通过对信息生物芯片和功能生物芯片的分析指出，能满足DIY(Do it yourself)方式要求的生物微系统将是生物芯片发展的未来方向。
信息生物芯片 (information-biochip)
目前，在基因测序以及基因多态性、基因诊断、基因克隆的筛选、基因表达等研究中，常常需要进行大量的除目的序列不同而实验操作、路线、甚至所用试剂均完全一样的实验操作，而每次实验只能获得目的序列的有限信息[5]。生物芯片技术借用电子芯片集成化、并行处理等原则，将生物信息分子集成在一起并行处理，只需一次试验就可获得成千上万个目的序列的各种信息，使人们得以从大量重复性劳动中解脱出来，受到广泛重视[6]。DNA芯片（DNA chip）作为最早的生物芯片产生于九十年代初期，目前已经在功能基因组研究中获得广泛应用。通过对DNA芯片的分析，我们可以了解信息生物芯片的概貌。
DNA芯片是将大量不同的生物信息分子（如寡核苷酸、DNA或cDNA探针等）以高度密集的方式有序固定在固相支持物上而形成的微阵列。通过与标记样品的一次杂交操作就可以同时获得样品中成百上千个目的序列的有关序列、来源、含量等方面的信息。作为信息载体的DNA芯片，向高密度乃至超高密度方向发展是显而易见的，但最终发展到什么水平主要取决于DNA芯片的微制造技术和芯片信息的读取技术的发展水平。
目前，在DNA芯片的微制造技术上，主要有两类技术：在位合成法和直接喷点法。在位合成法包括光诱导在位合成法、压电印刷在位合成法和分子印章在位合成法等，三种方法各有所长，详情可参阅有关文献[7-9]。从目前制造工艺上看，Affymetrix公司发展的光诱导在位合成法比较适合于工业化规模生产，但每生产一种DNA芯片都需要制作一套昂贵的光刻掩膜，只有进行大批量生产，才有可能降低成本。后两种方法目前正处在研究阶段。由于合成反应的产率问题，目前在位合成法只适合于制作Oligo-Array。在位合成法的优点是方法适合于大规模生产，制作的芯片密度高、信息量大；不足是要求了解待测核酸序列信息，这在未知序列信息的核酸研究中还有相当困难。
