革兰阴性杆菌对头孢吡肟广谱β-内酰胺类抗生素的耐药性
头孢吡肟(cefepime)是最近开发的比其他广谱头孢菌素和一些非典型β-内酰胺类更有效的第四代头孢菌素［1］。我国部分医院已开始使用。我们为了明确了解头孢吡肟对常见革兰阴性杆菌的体外抗菌活性，为临床合理用药提供依据，1998年对广州12家医院临床分离常见革兰阴性杆菌中主要产超广谱β-内酰胺酶和主要产诱导酶或低透性阴性菌，测定了它们对头孢吡肟、亚胺培南等8种广谱β-内酰胺类抗生素的药物敏感试验。报道如下。
一、材料与方法
1.菌株来源：为1998年8～12月广州12家医院住院及门诊病人中各种细菌培养标本分离出的革兰阴性杆菌，其中测定头孢吡肟体外抗菌活性的有771株(包括肠杆菌科菌618株，绿脓假单胞菌38株，不动杆菌属107株，其他阴性杆菌8株)。标本来源包括呼吸道分泌物、尿液、血液、脓、胆汁、胸腹水等。同一病人10天内分离出相同菌种者取第一次分离株。
2.抗生素纸片及培养基：抗生素纸片头孢吡肟、头孢他啶、头孢曲松，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、替卡西林/棒酸、氨曲南、亚胺培南及药敏用M-H培养基均为Oxoid公司(英国)产品。
3.菌株鉴定：按《全国临床检验操件规程》常规鉴定。部分菌株采用API系统或VITEK系统或ATB细菌鉴定仪(法国生物梅里埃公司)等鉴定。
4.药敏试验：采用纸片扩散法。操作及结果判读严格按照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)制定的规则进行。
5.质量控制：每批试验同时用标准菌株大肠埃希菌ATCC25922、ATCC35218及绿脓假单胞菌ATCC27853测定相应抗生素纸片。结果基本符合质控范围。
6.数据处理：WHONET软件用于数据分析。
二、结果
1.1998年广州12家医院分离常见革兰阴性杆菌对8种广谱β-内酰胺类抗生素耐药调查结果见表1。
表1 广州12家医院常见革兰阴性杆菌对8种抗生素药敏结果
| 抗生素 | 菌株数 | I% | R% |
| 头孢吡肟 | 771 | 8.2 | 10.8 |
| 头孢他啶 | 982 | 3.2 | 18.4 |
| 头孢曲松 | 618 | 7.1 | 34.1 |
| 头孢哌酮/舒巴坦 | 983 | 16.0 | 7.6 |
| 哌拉西林 | 983 | 8.3 | 53.3 |
| 替卡西林/棒酸 | 982 | 18.6 | 21.4 |
| 氨曲南 | 983 | 17.2 | 32.0 |
| 亚胺培南 | 982 | 1.5 | 6.3 |
I：中介，R：耐药 2.1998年广州12家医院主要产超广谱β-内酰胺酶及主要产诱导酶或低透性革兰阴性杆菌对8种抗生素敏感率见表2。
表2 广州12家医院各种阴性杆菌对8种抗生素敏感率(%)
| 抗生素 | 大肠埃希菌 (271株) | 克雷伯菌属 (167株) | 阴沟肠杆菌 (82株) | 产气肠杆菌 (33株) | 枸橼酸菌属 (31株) | 绿脓假单胞菌 (38株) | 不动杆菌属 (107株) |
| 头孢吡肟 | 81 | 82 | 76 | 94 | 68 | 92 | 79 |
| 头孢他啶 | 93 | 71 | 57 | 76 | 61 | 79 | 77 |
| 头孢曲松 | 65 | 60 | 33 | 67 | 45 | / | / |
| 头孢哌酮/舒巴坦 | 77 | 78 | 55 | 88 | 55 | 79 | 92 |
| 哌拉西林 | 17 | 17 | 22 | 58 | 26 | 79 | 59 |
| 替卡西林/棒酸 | 58 | 54 | 27 | 67 | 42 | 61 | 82 |
| 氨曲南 | 63 | 62 | 39 | 70 | 52 | 61 | 2 |
| 亚胺培南 | 100 | 100 | 100 | 100 | 97 | 84 | 99 |
三、讨论
1.研究结果表明，亚胺培南是控制临床常见革兰阴性杆菌抗菌活性的有效抗生素之一。其次是头孢吡肟，它略优于头孢他啶和头孢哌酮/舒巴坦，明显优于头孢曲松、氨曲南、替卡西林/棒酸、哌拉西林。
2.头孢吡肟对主要产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌、克雷伯菌属的敏感率与头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦相差不大，似未能证实或认同第四代头孢较第三代头孢对超广谱β-内酰胺酶的水解能力更稳定［2］的观点。
3.头孢吡肟对绿脓假单胞菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸杆菌的体外抗菌活性明显优于亚胺培南以外的6种抗生素。究其原因，绿脓假单胞菌、阴沟肠杆菌等系主要产染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶细菌，其耐药机制主要是外膜微孔蛋白的变异，渗透力降低［3］，使得抗生素不易进入细胞内。而头孢吡肟的分子结构呈电中性的两性离子，有高度的水溶性，能较快地穿透革兰阴性菌外膜蛋白通道，迅速在细胞内形成更高浓度［4］，因此能充分发挥药效；再者头孢吡肟3位基团含4价氮，可降低药物与Ⅰ型β-内酰胺酶的亲和力，对Ⅰ型酶具高度的稳定性［5］，不易诱导耐药菌株发生。
预计头孢吡肟在控制医院感染方面将具一定发展前景。 基金项目：广州市重点科研项目(98-2-01-022) 参考文献
1 Barbhaiya RH, Forgue ST, Gleason CR, et al. Pharmacokinetics of cefepime after single and multiple intravenous administrations in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother, 1992, 36:552-557.
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3 胡云建，陈戈林，福地邦彦，等.绿脓假单胞菌脉冲肠凝胶电泳分型及耐药性研究.中华医学检验杂志，1998，21：342-344.
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5 雷军，王浴生.头孢吡肟.国外医药抗生素分册，1996，17：354-358.
