金黄色葡萄球菌耐药的现状及临床治疗对策

金黄色葡萄球菌，尤其是甲氧西林或苯唑西林耐药的金黄色葡萄球菌（ MRSA ）是引起院内感染的多重耐药菌。在第一个耐青霉素酶的β－内酰胺类抗生素甲氧西林用于临床治疗葡萄球菌感染不久， 1961 年在英国发现了世界首例 MRSA 。从此， MRSA 逐渐成为全世界院内感染的主要病原菌。目前在许多国家仍在增长， MRSA 几乎对所有β- 内酰胺类抗生素耐药，甚至累及到 红霉素，环丙沙星和庆大霉素。 1996年在日本首次发现了MRSA对万古霉素敏感性下降的菌株，即万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）。VISA的出现预示着万古霉素治疗葡萄球菌感染的临床疗效下降，随之万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）临床株是否会分离到，成为人们监测和关注的热点。如果葡萄球菌 一旦对万古霉素耐药，临床将如何治疗？所以连续监测金黄色葡萄球菌的耐药现状，了解葡萄球菌的耐药机制，感染的危险因素及其治疗对策具有重要的临床意义。

金黄色葡萄球菌的耐药现状 ：我院细菌室从 1988～2003 年连续监测金黄色葡萄球菌对常用抗生素的耐药性变迁，结果见表 1 。

表 1. 金黄色葡萄球菌对 7 种常用抗生素的耐药性变迁

表 1 显示金黄色葡萄球菌对青霉素高度耐药，耐药率 >90% ，除万古霉素未见耐药菌株外，对苯唑西林，庆大霉素，环丙沙星和红霉素的耐药性明显的上升了，尤其是 MRSA ，从 80 年代末发现到 2000 ～ 2003 年上升至 66.9% 。深入分析 2000 ～ 2003年1250株MRSA对常用抗生素的耐药性，结果发现四环素为90%，头孢唑林为93%，青霉素为100%，庆大霉素为93.4%，环丙沙星为94.8%，红霉素为94.1%。这些结果提示，我院 MRSA 为多重耐药菌株， 对β- 内酰胺类、红霉素、庆大霉素和环丙沙星均耐药，临床没有机会选择这些抗生素治疗 MRSA感染。治疗MRSA的首选为糖肽类抗生素，我院至今未发现万古霉素耐药的MRSA。

据美国 CDC 报道，全世界每年约有 100 ， 000 人感染 MRSA ，并在不断地增加。 MRSA 中虽只有很少比例为社区 MRSA （ CA-MRSA ），但有增长趋势。 CA-MRSA 菌落生长较院内 MRSA 小，多表现为异质性耐药； CA-MRSA 毒力较强，由于可产生葡萄球菌肠毒素 B 和葡萄球菌肠毒素 C，可导致 中毒性休克综合征； CA-MRSA 比院内 MRSA 繁殖快。所以 CA-MRSA 对社区人们健康已构成威胁，美国、澳大利亚已有报道。

金黄色葡萄球菌的耐药机制：

一． 金黄色葡萄球菌对β－内酰胺类耐药机制，主要包括

1.产β－内酰胺酶：青霉素耐药而苯唑西林敏感的葡萄球菌对β－内酰胺酶不稳定的青霉素类（主要包括阿莫西林，氨苄西林，羧苄西林，替卡西林，哌拉西林，美洛西林）是耐药的，但对酶稳定的青霉素类（主要包括甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，奈呋西林），加β－内酰胺酶抑制剂类，头孢菌素类和碳青霉烯类是敏感的，提示这类菌株单产β－内酰胺酶。

2.青霉素结合蛋白（PBP2a）突变：MRSA几乎对所有的β－内酰胺类抗生素是耐药的。根据 2004年 美国临床实验室标准化委员会（ NCCLS）筛选MRSA的新标准规定：头孢西叮（30ug/片）抑菌环直径 ￡ 19mm为MRSA，抑菌环直径 ￡ 24mm则为苯唑西林耐药的 凝固酶阴性葡萄球菌。 MRSA的耐药机制:1）mecA耐药决定子：金黄色葡萄球菌（SA）对苯唑西林低水平耐药，是由于细菌产生过量的β－内酰胺酶或PBPs过量表达，或PBP与苯唑西林亲和力下降所致。SA对苯唑西林高水平耐药，则是由于产生一种新的PBP，即PBP2a。PBP2a与β－内酰胺类抗生素亲和力极低，很少或不被β－内酰胺类抗生素结合。当其它PBP与β－内酰胺结合而活性受到抑制时，PBP2a就可替代它们起到合成细胞壁的作用，从而产生耐药性。2）MecA编码表达PBP-2a需有以下二个条件：①有β-内酰胺类抗生素存在；②在调控基因mecI与mecRI的作用下，mecI编码产生mecI蛋白，是一个抑制子(repressor)；mecRI基因编码产生MecRI蛋白，为辅助诱导因子(coinducer)。当诱导剂β-内酰胺类抗生素存在时，MecRI蛋白能与诱导剂结合而被激活，活化了的MecRI蛋白能移去抑制子MecI对mecA基因的抑制作用，结果mecA在去抑制的条件下转录表达产生了PBP-2a蛋白。近代研究表明除mecA为主要结构基因外，femA，blaA分别在调控基因femI，femRI和blaI，blaRI作用下也有编码产生PBP-2a的可能性。

二．金黄色葡萄球菌对大环内酯类和克林霉素的耐药 机制，主要包括泵出和核糖体突变，结果见表 2：

表 2. 金黄色葡萄球菌对大环内酯类和林可霉素的耐药 机制