遗传性血栓前状态
诸多的遗传性或先天性因素可以引起抗凝蛋白、纤溶成分或凝血因子的分子结构缺陷和功能异常，使患者持续性和进展性地处于血栓前状态，并极易形成血拴或血栓栓塞性疾病。
（一）病因
开始比较简单，主要有4种疾病，即抗凝血酶m缺乏症、蛋白c缺乏症、蛋白S缺乏症和异常纤维蛋白原血症。近年来由于发病日趋增多，病因也较为全面，详见表1。
正常情况下，虽然易栓症患者存在不同程度的血栓前状态，但仅有25％的患者可发生自发性血栓栓塞，约75％的患者发生血栓栓塞症时有特定的诱发因素。临床上常见的诱发因素见表2。
（三）临床特征
与获得性血栓性疾病比较，易栓症患者的血栓栓塞有以下特点：①发病年龄小：据Bemd所统计的255例易栓症资料，血栓栓塞首次发病年龄在20一39岁之间，其中低于30岁者占60-70％，40岁以前发病者占89％，少数甚至于发生于新生儿期；⑧有反复发作倾向：约70％以上的患者有2次以上的血栓栓塞发作史；②血栓栓塞常发生于不常见的部位，80％以上为静脉血栓栓塞，动脉血栓栓塞少见；④有的甚至于在应用抗凝剂的情况下发生血栓栓塞现象。
（四）常见血栓病
80％以上的易栓症患者以静脉血栓栓塞为主，其中深静脉血栓形成(DVT)约占40％一60％，肺栓塞约占40％。20％的患者可发生动脉血栓栓塞，常见的有心肌梗死和脑梗死等，以及高半胱氨酸血症、高富组氨酸糖蛋白血症和PAI过多等。
1. 抗活化蛋白C症
（1） 诊断标准
1） 血栓形成或无症状，以静脉血栓形成为多见。
2） 常染色体显性遗传。
3)本症诊断以实验室检测结果为依据，有二项诊断性指标： ①以APTT法测得的抗活化的蛋白C敏感比值(APC-SR)低于2或校正的抗活化蛋白C敏感比值(n-APC-SR)低于0.84。纯合子的n-APC-SR值低于0.4，杂合子的n-APC-SR值在0.4-0.7。 ②以凝血酶原法：测得的抗活化的蛋白C敏感比值(APC-SR)，纯合子为86．0±0．63
(82．0-88．0)，杂合子为41.9±1.0(35-50)，正常均值为12．3±0.38(8.0-20.0)。
（2）评价
1)抗活化的蛋白C症的诊断依据最初是采用Dahlback等在1993年提出的APC-ATPP法测定的结果(见3a)o此法由于受凝血因子V、VIII、X的缺乏，肝素治疗，口服抗凝剂及狼疮性抗凝物存在的诸多因素的影响，其结果的可信性有限。N-APC-SR阳性者不一定就是FV Leiden，需作基因分析才能确诊。随后发展了一些新的方法检测本症，使诊断的特异性和敏感性有所提高，譬如Engel等报道改良的APC-APTT法，Exner等报道的圆斑蝰蛇毒凝固试验和Nicolaes等描述的凝血酶原酶法。采用凝血酶原酶法时，其特异性及灵敏性可达100％，能明确地区分正常人，杂合子和纯合子，而作为临床常规检查对无需作DNA检测。
2）采用APC-APTT试验诊断本症时，应注意与遗传性蛋白S缺陷症II型及遗传性蛋白C缺陷症II型鉴别。
3)1996年，我国上海、北京、湖南和广东等地区共报道374名正常人的APC-APTT试验，APCT阳性率为5.1％(4.0-6.7%)，100例血栓性疾病患者的APCR阳性率为12％(9.1%-33.3%)，而检测到FV Leiden突变者则仅数例。因此，APCR阳性者需作基因分析，以确定疾病的本质。
4)抗活化的蛋白C现象在正常人群中有较高发生率，但并不发生血拴形成，当有额外的基因缺陷存在时，譬如合并有抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺陷，才会增加血栓形成的发生率。因此，在血栓形成患者的APCR阳性时，应同时对其他引起易栓症的病因进行检查，以免漏诊。
2．遗传性抗凝血酶-Ⅲ缺陷症
（1）诊断标准
1) 血栓形成或无症状，以静脉血栓多见。
2）常染色体显性遗传。
3）本症诊断以实验室检测结果为依据。
4）实验室检测和分型(表3)
(2)评价
1）有许多原因可导致抗凝血酶-Ⅲ抗原水平和活性继发性下降，譬如肝脏疾病时抗凝血酶-Ⅲ合成减少，消化道疾病可使抗凝血酶-Ⅲ丢失过多，DIC和急性血栓形成后期的抗凝血酶-Ⅲ消耗过多，以及某些药物(肝素，天冬酰胺酶，避孕药等)的应用等。在本症诊断中应排除上述继发因素。
2）在本症诊断中应至少作二次检测的结果一致时才能确诊，应作家系调查，以免误诊。
3）实验室检测结果有助于预示基因缺陷部位，而毋需通过DNA分析来分型。IIRS型为丝氨酸蛋白酶反应位点缺陷，表现为肝素辅因子活性和凝血酶灭活活性降低，而抗凝血酶-Ⅲ抗原水平正常；IIHBS型丝氨酸蛋白酶反应位点功能无缺陷，由于肝素不能与突变的抗凝血酶分子结合，表现肝素辅因子活性选择性降低，而凝血酶灭活活性和抗凝血酶-Ⅲ抗原水平正常；IIPS型和IIHBS型中均存在抗凝血酶-Ⅲ蛋白分子在免疫电泳中的泳动行为异常。在含有肝素的琼脂中，正常人和IIHBS型的抗凝血酶-Ⅲ泳动峰增快，而IIPS和IIHBS型中，由于肝素结合位点异常而不能与肝素结合，所以，抗凝血酶原蛋白分子泳动仍然缓慢，不会增快。
4)患者的临床表现差异较大，仅部分患者发生血栓形成，在同一家系中有些患者可能无症状。
5）抗凝血酶-Ⅲ缺陷症I型患者中血栓栓塞症的发生率高于IIPS型，多数I型杂合子患者在45岁以前有过静脉血栓病史，在纯合子患者中，IIHBS型可发生重度的静脉血栓形成。抗凝血酶-Ⅲ的正常参考值：抗原水平96.3±9.3%(79-120%)，抗凝活性：凝固法0.38-0.98U／ml，空斑法90.3±13.2%，发色底物法：102.4％±20.4％(78.0%-140.0%)，肝素辅因子活性99.6±10.3%。上述值仅供参考，各实验室应自行建立正常值。
3．遗传性蛋白C缺陷症
(1)诊断标准
1) 血栓形成或无症状，以静脉血栓多见。
2）常染色体显性或隐性遗传。
3) 本症诊断以实验室检测结果为依据。
1）有许多原因可引起蛋白C抗原水平和活性继发性下降，譬如肝病，肾病，DIC，急性炎症，红斑性狼疮，成人呼吸窘迫症，使用华法林，天冬酰胺酶，化疗药，溶栓剂治疗及急性血栓形成后期时。但在达那唑或Stanojolol治疗时，蛋白C抗原水平增高。在本症诊断中应排除上述继发因素。
2) 在本症诊断中应至少作二次检测的结果一致时才能确诊，应作家系调查，以免误诊。
3） I型患者的抗原水平和活性与正常值有较大的重叠，约有15%杂合子漏诊，5%正常人被误诊。有些患者的抗原水平降低不明显与正常值重叠时，应对先证者及家系成员作基因分析。
4）实验室检测结果可预示基因缺陷部位，在I型和II型中，基因缺陷可能位于前肽(-25—-1)、γ-谷氨酸决定簇(密码子1—45)，皮肤生长衍生因子样决定簇(密码子46-91和92-132)，丝氨酸蛋白酶决定簇(密码子170-419)。而上述缺陷不存在于HL型中。
5) 本症临床表现差异较大，半数患者无症状。在年轻人中，蛋白C缺陷程度与血栓形成之间无明显联系。
6) 纯合子或复合杂合子的蛋白C水平在成人中明显下降，仅为正常值的10%—25%。在新生儿中则下降更显著，可出现爆发性紫癜及皮肤出血性坏死。
7）本症以静脉血栓多见，但约有20%的患者发生动脉血栓。
8）血栓形成常无诱因。但是，外伤、手术、妊娠及口服避孕药可诱发血栓形成。
9） 蛋白C的正常参考值：蛋白C抗原水平：放免酶标法为3．24±0．4mg／L，免疫火箭电泳法为72.0-139.0%，ELISA法98.2%—9.8%(621.1—129.0%)；抗凝活性(凝固法)为102%±25.7%(63.0%±145.0%)；蛋白酶活性80.0-154.0%。上述值仅供参考，各实验室应自行建立正常值。
4.遗传性蛋白S缺陷症
(1) 诊断标准
1) 血栓形成或无症状，以静脉血栓多见，动脉血栓少见，可在年轻患者中发生。
2) 常染色体显性遗传。
3) 本症诊断以实验室检测结果为依据。
4) 实验室检测和分型（表5)
（2）评价
1) 有许多原因可引起蛋白S抗原水平和活性继发性下降，譬如肝病，肾病，糖尿病，急性炎症，DIC，急性血栓形成活动期，妊娠，口服避孕药、雌性激素、华法林和天冬酰氨酶等。在本症诊断中应排除上述继发因素。
2) 在本症诊断中应至少作二次检测的结果一致时才能确诊，应作家系调查，以免误诊。
3） 在I型先征者及其家系成员中，总蛋白S抗原水平变化不一，有降低，略低于正常的或增高的。在I型与II型鉴别时主要根据游离型蛋白S抗原水平和活性。
4) 蛋白S在血浆中存在二个型，即与血浆C4b结合蛋白以1：1结合成复合物的结合型，和未与C4b结合蛋白结合的游离型，游离型蛋白S有蛋白C辅因子活性。血浆中C4b结合蛋白水平调节着血浆中游离型蛋白S的抗原水平和活性。在III型蛋白S缺陷症中，可能是蛋白S与C4b结合蛋白的结合增强之故，它与I型蛋白S缺陷症可能是属于同一基因疾病的不同遗传表型。
5) II型蛋白S缺陷症应与抗活化的蛋白C症作鉴别，因为二种疾病诊断中都采用以APTT试验为基础的检测方法。
6） 蛋白S正常参考值：蛋白S抗原水平：总蛋白S为98.2±33.4%(59.7-131.2%)，游离型蛋白S 92.8±34.2%(55．4%-128.0%)，游离型蛋白S活性(凝固法)97.9%±29.7%(61.0-135.0%)。上述值仅供参考，各实验室应自行建立正常值。
来源：中华检验医学资讯网
