组胺系统分子药理学研究进展：白细胞源性组胺的免疫调节作用

著：Satoshi Tanaka1,* Atsushi Ichikawa2
武库川女子大学药学院免疫1生理化学2系 日本 大阪 西宫 663-8179

译：侯新江
威海职业技术生物与化学工程系

摘要：越来越多的证据不断地突出了组胺在免疫反应中的重要性。H1受体不仅参与过敏性炎症反应，而且也涉及促进辅助性T细胞（Th1）的增殖，而H2受体则通过IL-10和转移生长因子-β抑制Th反应，参与免疫耐受的形成。与组胺有高亲和力而仅表达于造血系统H4受体的出现更突出了组胺在免疫反应中的重要作用。但是，因为以往大部分研究主要评价外源性的组胺的作用，所以，内源性组胺是否涉及在免疫调节中发挥诸如此类的作用还存在很多疑问。要想深入研究组胺在免疫反应中的具体作用，就必须对某一类型组胺受体的优势表达以及组胺合成的调节进行正确的掌握。本文就免疫学领域有关组胺及其来源的部分近期研究进展作一综述。 关键词：肥大细胞，IgE，组胺，组氨酸，脱羧酶

引言

通过作用于特异性的膜受体H1, H2, H3和H4，组胺在生理和病理反应中发挥着各种不同的作用。近期的一系列研究已经凸现了组胺在免疫系统中的重要作用。新近确定的H4受体很大程度上扩展了组胺研究的领域，特别是免疫系统，因为该受体亚型主要表达于免疫细胞。越来越多的研究已经逐步阐明了免疫反应中组胺复杂的调节作用。要想深入研究组胺在免疫反应中的具体作用，就必须对某一类型组胺受体的优势表达以及组胺合成的调节进行正确的掌握。下面就免疫学领域有关组胺及其来源的部分近期研究进展作一综述。 除肥大细胞之外的免疫细胞可诱导性组胺的合成

大量的研究已经表明，组胺对免疫反应有调节作用。因为以往大部分研究主要评价外源性组胺的作用，所以，内源性组胺是否涉及在免疫调节中发挥诸如此类的作用还存在很多疑问。储存性组胺大部分来源于肥大细胞的和嗜碱性粒细胞(1, 2)。在各种刺激包括IgE介导的抗原刺激下，储存在颗粒中的组胺可释放出来，这种脱颗粒式释放快而短暂。慢而持续的组胺释放通常在过敏反应的后期才会观察到(3)，这与组胺从肥大细胞和嗜碱性粒细胞的短暂性释放没有关系。
与储存在颗粒中稳定型的组胺相反，具有动态变化特性即"可诱导的或新生的"组胺一般伴随着L-组氨酸脱羧酶(HDC)的诱导合成(4)，该酶是哺乳动物细胞合成组胺的限速酶。组胺在非肥大细胞的合成首先在W/WV 小鼠得到证实，这种小鼠是用佛波酯造成成熟肥大细胞基因缺陷(5)。近期的研究结果显示，可诱导性组胺来源的可能候选细胞是活化的巨噬细胞和中性粒细胞(6 - 10)。因为这些细胞中有相对高的酶活性，且可自发释放组胺，恰好符合"可诱导"组胺的要求。

尽管以往曾报道过Con A活化的T淋巴细胞中也有组胺合成(11)，但T细胞源性组胺这一概念还需进一步的研究确证。

肥大细胞中IgE介导的组胺的诱导合成

既然肥大细胞和嗜碱性粒细胞是储存型组胺的主要来源，那么，在这些细胞中所进行的组胺合成的调节对组胺的免疫调节作用来说至关重要。该领域近期的研究主题就是在培养的鼠肥大细胞中用单体IgE诱导组胺的合成。研究发现，在无特殊抗原刺激情况下，白介素-3（IL-3）依赖性骨髓源性肥大细胞(BMMCs)可被一定的IgE克隆活化，导致这些细胞存活，细胞因子分泌，组胺合成，黏附和迁移(Review in reference 12)。在单独使用IgE刺激后， BMMCs中也有显著而短暂的HDC诱导合成（约是活化的200倍），要比抗原刺激时的高，该诱导合成将导致储存型组胺的增多(13)。一项近期的研究发现，单体IgE对MMCs的抗凋亡效应很大程度上是通过IL-3以自分泌的形式介导的(14)。尽管发现IL-3在骨髓细胞能够诱导HDC(15)，但单体IgE诱导组胺合成可能不是通过IL-3介导(14)。虽然IgE介导的抗原刺激也能诱导组胺的合成，但这两种FcεRI模式是否共享一条信号通路还存在争议。然而，近来的一些研究已经揭示他们之间有质的差别：1）单体IgE介导的Ca2+内流是通过一种有别于抗原刺激的通道进行的(16)；2) 肥大细胞中，PKCβII在单体IgE介导的组胺合成中发挥着至关重要的作用，而在抗原刺激时则不然(17)。因为在纯化的大鼠腹膜肥大细胞和体外成熟的BMMCs，单体IgE介导的组胺合成增加量小，所以，单体IgE对肥大细胞的刺激效应可能局限于未成熟的肥大细胞(16)。但单体IgE介导的组胺合成有可能加重慢性过敏反应的症状，因为通常在这些疾病，血清IgE水平显著升高。

组胺对免疫细胞的作用

单核细胞和树突状细胞

近期的研究结果表明，组胺能调节单核细胞和树突状细胞的成熟以及功能的发挥。尽管活化的单核细胞和树突状细胞也可以生成组胺，但该领域绝大多数研究应用的是外源性加入的组胺。研究发现，在人单核细胞，组胺通过与H2受体结合发挥Toll样受体配体效应，抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 和IL-12的生成，促进IL-10的生成(18 - 20)。同样，在人单核源性树突状细胞也可观察到IL-12合成抑制，IL-10合成增加，这将导致获得DC2表型，促使辅助性T细胞(Th)2的发育(21, 22)。近期，H4受体抑制IL-12合成也有报道(23)。另外，在未成熟的树突状细胞，通过与H1和H2受体结合，组胺可增加共刺激分子例如CD80, CD86和MHC II类分子以及几种趋化因子的表达，这是组胺特有的(24)。 最近，Jawdat等研究表明，在皮肤IgE/抗原刺激后，郎罕氏细胞向引流淋巴结迁移是肥大细胞依赖性的，可被H2受体抑制剂西咪替丁阻断(25)。该体内研究结果强化了在引流淋巴结，郎罕氏细胞进行有效抗原递呈过程中肥大细胞源性组胺的重要性。在痤疮丙酸杆菌和脂多糖诱导的肝炎模型，枯否细胞/巨噬细胞产生的内源性组胺可作用于H2受体发挥保护作用(8)。这两个实验都是关于内源性组胺合成的，在前者是肥大细胞，在后者则是枯否细胞/巨噬细胞。

T细胞和抗体反应

近期有关组胺的研究，重要的发现之一就是通过H1和H2受体，组胺可调节Th反应。Jutel 等的研究表明，通过作用与在Th1细胞优势表达的H1受体，组胺可增强Th1型反应；但通过作用于H2受体，组胺则对两种Th反应都有抑制(26)。在H1受体缺陷小鼠可观察到干扰素-γ(IFN-γ)生成抑制，Th2型细胞因子分泌增加，而在H2受体缺陷小鼠，两类Th细胞因子生成全部上调。尽管在H2 受体缺陷小鼠可观察到IL-4和IL-13生成增加，但在白蛋白诱导的过敏反应模型，因IFN-γ生成增加，所以IgE生成抑制，这显示了在抑制体液反应过程中，与H1受体相关的Th1反应的潜在作用(26)。一个自身免疫性疾病相关基因Bphs可编码H1受体，这一近期的研究结果将对解释该受体的免疫学作用意义重大(27)。 实际上，在H1受体缺陷小鼠，实验性变态反应性脑脊髓炎出现迟而且反应弱。而且发现，通过作用于H1受体，组胺可增强抗IgM诱导的B细胞增殖，在H1受体缺陷小鼠，组胺可使一种T细胞依赖性抗原的抗体生成增加(28)。T细胞依赖性抗原刺激时，在H1受体缺陷小鼠，可观察到高水平特异性的IgG1和IgE(26)。但什么类型的细胞产生了组胺进而影响了Th反应和抗体生成有待进一步澄清。

肿瘤免疫

已经发现，几种H2受体阻断剂，特别是西咪替丁对肿瘤发展具有抑制效应(29, 30)。而近期有关组胺在免疫反应中的作用可以很好地解释H2受体阻断剂的抗肿瘤作用。正如上所述，H2受体参与抑制辅助性T细胞的Th反应。而且也发现， 组胺可诱导树突状细胞和Th2细胞分泌IL-10，增强转化生长因子-β对T细胞的免疫抑制效应，而这两者均是H2受体介导的(21, 31, 32)。尽管涉及肿瘤免疫抑制的组胺的主要来源仍不清楚，但Takahashi等应用HDC缺陷小鼠的实验肿瘤模型以及一个稳定表达HDC肿瘤细胞系的研究结果表明，在肿瘤组织局部合成的组胺通过H2受体抑制许多细胞因子的表达，例如IFN-γ, TNF-α，淋巴毒素-β(33, 34)。

嗜酸性粒细胞

尽管以前报道，通过H1受体，组胺可诱导嗜酸性粒细胞迁移，但近期的研究表明，在嗜酸性粒细胞的迁移过程中，H4受体发挥着至关重要的作用(35)。H4受体介导的中性粒细胞、树突状细胞以及肥大细胞迁移也已有报道(23, 36, 37)。H4受体与一种异三聚体G蛋白Gi偶联，当H4受体被激活后，诱导Ca2+内流，这与趋化因子受体相似。实际上，既然肝脏表达的趋化因子/CC趋化因子配体16被报道是酸性粒细胞迁移过程中的一个功能性配体，那么，在评价H4受体介导的体内趋化时，就应注意该趋化因子的作用(38)。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞 尽管组胺对肥大细胞和嗜碱性粒细胞的自分泌效应很少引起注意，但近期的研究阐明了组胺对肥大细胞和嗜碱性粒细胞的作用。HDC缺陷小鼠的腹膜和皮肤肥大细胞内出现有很低电子密度的异常颗粒，这表明颗粒内容物诸如颗粒蛋白酶和硫化糖蛋白含量大幅度降低(39)。
即使应用HDC缺陷小鼠可观察到组胺在皮肤和全身过敏反应中的重要作用，但还存在一种可能，即颗粒组成成分例如蛋白酶的减少有利于减轻变异小鼠过敏反应。对通过组织肥大细胞的成熟过程详细解释组胺调节过敏反应来说，进行有关组胺缺失对肥大细胞功能影响的深入研究是必须的。组胺对肥大细胞迁移的作用也有报道，其也是通过H4受体独一无二介导的(37)。因为发现胚胎肝组织高表达HDC而出生后迅速降低(42)，所以现在研究的已经聚焦于组胺对造血的影响。成人的造血器官骨髓有许多类细胞，在受到IL-3作用后，这些细胞可产生组胺(43, 44)。骨髓中IL-3诱导组胺合成的作用仍需进一步阐明。但近期的一项研究则描述了新合成组胺唯一的一个循环及其在嗜碱性粒细胞前体中的作用(45)。这个研究结果表明，组胺的双向转运大部分是通过FcεRI+, c-kit?骨髓细胞膜上的有机阳离子转运体3 (OCT3)介导的，同时也深刻表明在OCT3缺陷细胞胞内聚集的组胺对HDC, IL-4, 和IL-6的表达有抑制作用。该系统不仅有助于进行组胺合成的反馈抑制，而且有助于通过未成熟嗜碱性粒细胞抑制Th2细胞因子的产生。通过胞浆膜的组胺转运在其他研究中也有报道，这就表明，该转运涉及OCT2以及一个未知的体系，而这个体系不是OCT3及其OCT/OCTN家族。

结论

越来越多的研究证据表明，组胺对免疫反应有调节作用。H1受体不仅参与了过敏性炎症反应，也可增强Th1反应，而H2受体则通过IL-10 和TGF-β抑制Th反应，参与免疫耐受的形成。
与组胺有高亲和力而仅表达于造血系统H4受体的出现更突出了组胺在免疫反应中的重要作用。实际上。 该领域近期的研究深化了我们对组胺调节免疫反应的理解(Fig. 1)。进一步揭示组胺何时合成，怎样合成及其在免疫反应中的功能，这是非常重要的。

图1. 各种白细胞源性组胺的免疫调节。近期的研究极大地扩展了组胺免疫调节的领域。同时发现，各种白细胞例如巨噬细胞和中性粒细胞均能产生组胺。这些研究结果综合起来，有助于我们更好地理解组胺调节免疫的功能。

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