个体化医疗中的药物治疗
临床药物遗传学介绍
个体化医疗中的药物治疗
关于 孟德尔, 沃森, 克里克, 富兰克林, 韦伯, Sjoqvist, Jekowsky, 爱里森的故事
Steven H. Y. Wong, Ph.D., DABCC(TC), FACB
Professor of Pathology, Psych. & Bejjav. Med,
Director, Clinical Chemistry/Tox, TDM, Pharmacogenomics and Proteomics,
Medical College of Wisconsin
Scientific Director, Toxicology Dept., Milwaukee Co. Med. Examiner’s Office
“ ---长久的故事 ---’’
? 个体化医学中的遗传学和药物遗传学的简史
? FDA赞成及积极的作用& MCW PG 的始创
? 疼痛处理中的临床PG 及法医学的毒理学
? 未来的研究及 最后的章节?
个体化医疗的总论
? 基因组学研究& 新的分子生物学方法
? 全球的-新规则指南及药物遗传学及其他的生物标志的认识
? 在增加病人安全的利益下的临床应用
? TDM, 蛋白质组学及其他生物标志的补充
NIH 线路图 - MLSC
? 分子文库审查中心– HTS 确认疾病研究的小分子
? 100,000 – 小分子文库小分子储存库, 旧金山, 发现国际合作者, 使用活动基础软件
? Pitt大学 - $9 million, 类似于大药物公司, 孤儿疾病
? 药物学，化学及细胞生物学– 在NIH及 Harvardchemical 的基因组学中心
来源: Austin, NIH, IFCC, July 2005 & Tolchin. Genomics Proteomics July/Aug. 2005
同4Rs的个体化医学
现在个体化实验室医学!!
PGx 及药物蛋白质组学的生物标志
1953
剑桥大学
Rosalind Franklin 1921-58
药物遗传学的机遇
市场研究分析
May 13, 2004
L O’Dell, Babson College, MBA, 2004
J Doyle, MIT Sloan School, MBA, 2005
FDA/DIA
药物开发中的药物遗传学&规则决策的制定：工作组III
在医学利益与危险的优化方面三年的承诺，建议及发展
April 11-13, 2005,
Marriott Bethesda North, Rockville MD
药物遗传学
科研及临床学科使用遗传信息预测药物的药效及毒性，并识别药物反应者及非反应者
ADME
多基因决定的药物反应
内容
第I部分. 药物遗传学及蛋白质组学相关的基础，出现的规则及标准化进展–9
第II部分. 方法 - 4
第III部分. 分为药物组和/或疾病/器官/特质的临床药物遗传学– 12
第IV部分.药物遗传学及蛋白质组学的生物技术- 6
人 CYP450s
CYP 2D6的药物遗传学
PG/蛋白质组学 at MCW
- 通往系统生物学
? 用于法医的病理学/毒理学的分子尸解
( MCMEO) – Methadone, oxycodone, and antidepressants, 12 Multi-centers study
? 疼痛治疗 (VSS/AACC – Dr. Jannetto)
? 毒物控制中心顾问及ER 过量
? 精神病学及药物成瘾
? 药物遗传学的纳米技术及血液学
流行病学 - AAPCC 2001
疼痛治疗及法医毒理学
假说
? 疼痛治疗 – CYP2D6代谢不良会引起疼痛消失- 血药浓度高，治疗失败和/或ADRs
? 法医毒理学 – 抗抑郁药, Met, hadone, Oxycodone and fentanyl fatalities as ADRs 部分由于CYP P450 等位基因异构体导致的代谢障碍。
方法学
? 基因型检测:
? 实时定量PCR (Lightcycler?-Roche Molecular)
? 常规PCR
? AmpliChip - DNA 生物芯片
? 焦磷酸测序
? Tag-It? 应用通用微球的点阵平台/Luminex*
? 止痛的及一级药物代谢物浓度及蛋白质组学
? TLC
? LC/MS/MS (Micromass-Quattro Micro)
? GC, GC/MS (Hewlett-Packard)
? MALDI-TOF
疼痛治疗药物
? Oxycodone
? Methadone
? Tramadol
? Amitriptyline,(TCA’s)
? Mexiletine
? Codeine
? Fentanyl
药物遗传学及治疗药物监控疼痛治疗:
通往个体化医学
Paul J. Jannetto
Laleli-Sahin, Bratanow , Kettler,
Sarantopolous, Schur, Rogalska,
and Wong.
实验室方法学
? CYP2D6 基因型分析 (*3, 4, 5, 6, 7, 8, and gene duplication):
? 焦磷酸测序 (Biotage Inc.)
? 稳态药物浓度
? LC/MS/MS (Micromass-Quattro Micro)
Jannetto et al.
Oxycodone 代谢
