医学检验信息网

急性髓性白血病(AML)是一组高度异质性疾病,根据预后分组进行分层治疗是当前治疗的总趋势。在新近制订的一系列诊疗常规中,年龄和获得性遗传学改变被认为是AML最重要的预后影响因素,建立在遗传学基础上的预后分组成为制订危险度分层治疗策略的基础。本文对在本届ASH年会上公布的相关研究作简要介绍。

AML的细胞遗传学分类

50%~60%的成人原发AML患者的治疗前骨髓中可检出获得性染色体异常(10%~20%为复杂核型),而40%~50%的患者未能发现异常。近年提出的细胞遗传学分类系统根据患者初诊时的染色体核型将其分为低、中和高危3组,之后进行分层治疗。

治疗前有核型异常者完全缓解(CR)后应再次行遗传学分析。即使仅有一个中期分裂相持续存在初诊时的异常核型,也将对累积复发率(CIR)、无病生存期(DFS)和总生存期(OS)产生显著不良影响。

在目前公认的细胞遗传学分类系统中,预后良好组(即低危组)包括t(15; 17)、t(8; 21)和inv(16)/t(16; 16);预后不良组(高危组)包括inv(3)/t(3; 3)、-7和复杂核型等;大量正常核型者,及-y、+8、t(9; 11)等被归于中等预后组(中危组)。t(8; 21)等良好预后者即使出现≥2个附加染色体异常,也不属于复杂核型范畴。大部分-5、del(7q)、-17/17p-等伴复杂核型者预后极差。

老年患者中某些染色体异常的临床意义可能有别于年轻患者。英国MRC的研究发现,老年患者染色体异常<5个时,无论是否累及染色体5、7和3q,其预后都与中危组相当,可分至中危组,应与具有≥5个异常的复杂核型者区别开,老年患者预后不良范畴仅指后者。美国CALGB研究亦证实,具有复杂核型的AML老年患者的DFS和OS均很差,5年生存率为0。

正常核型AML的分子异质性

被纳入中危组的正常核型AML是细胞遗传学分类中人数最多的一个亚型,也是目前研究的热点之一。越来越多的研究显示,正常核型AML患者存在分子异质性。某些基因突变和(或)基因表达的改变对该组患者的预后有重要影响。除其中最具影响FLT3-内部串联重复(ITD)外,还包括下列分子标志物。

1. NPM1基因突变

46%~62%的正常核型AML可检测到核磷蛋白成员1(NPM1)基因突变。约40%的NPM1突变者伴有FLT3-ITD。NPM1突变多见于女性,骨髓原始细胞数、乳酸脱氢酶水平、白细胞和血小板数均高,CD34表达降低或缺如。临床资料初步显示,NPM1突变为独立的良好预后因素,具NPM1突变而不伴有FLT3-ITP者的CR率、EFS和OS均优于无NPM1突变者,但NPM1突变不能改善FLT3-ITD阳性者的不良预后。

2. CEBPA基因突变

约15%~20%的正常核型AML可检测到CCAAT/增强子结合蛋白α(CEBPA)基因突变。CEBPA突变者外周血原始细胞高,血小板低,较少发生淋巴结和髓外浸润,亦较少合并FLT3-ITD。CEBPA突变者的CR期和OS均长于野生型者。CEBPA突变为良好预后因素。

3. MLL-PTD

30%~40%的混合谱系白血病基因部分串联重复(MLL-PTD)阳性者合并有FLT3-ITD。MLL-PTD阳性或阴性者临床特征无显著差别,但阳性者的CR期显著短于阴性者。目前,异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是这类患者的最好治疗选择。

4. BAALC基因过度表达

BAALC基因主要表达于神经外胚层来源的组织和造血前体细胞,在染色体核型正常、年龄小于60岁的原发AML中亦可检测到高表达BAALC。外周血BAALC基因高表达者的CR率低于低表达者,DFS和OS短于低表达者。BAALC基因高表达为独立的不良预后因素。

5. ERG过度表达

ETS相关基因(ERG)高表达是新近确定的预示正常核型AML不良转归的分子标志物。一项纳入84例<60岁原发AML患者的研究显示,治疗前外周血ERG高表达者的CIR显著高于低表达者,而OS显著短于后者。

6. CBF AML

核心结合因子(CBF)属转录因子家族。inv(16)/t(16; 16)和t(8; 21)AML分别累及CBFβ和CBFα2,其发病机制存在共同之处,因此常将二者并称为CBF AML。约2/3的inv(16)AML仅有单一inv(16)异常,其他常见的伴随异常有+22、+8、del(7q)和+21,伴+22异常者无复发生存期(RFS)较长,CIR较低。30%的t(8; 21)AML仅有单一t(8; 21)异常,其他常见的伴随异常有性染色体丢失(男性-Y、女性-X)和del(9q),合并-Y可能使OS缩短。这两型CBF AML均有很高的CR率(85%~89%)。

7. FLT3基因突变

FLT3激活突变是AML中最常见的分子异常,包括ITD突变和点突变,存在于约1/3的AML患者。FLT3-ITD阳性者的CR期、DFS和OS均显著短于阴性者;若FLT3-ITD阳性伴野生型FLT3等位基因不表达,或FLT3突变与野生型FLT3等位基因的比值升高,则预后极差。

综上所述,对于AML这样一组在细胞和分子遗传学上存在高度异质性且这些异质性可对预后产生重要影响的疾病,必须对初诊患者强制执行细胞遗传学分析,因其检测结果将作为治疗选择的重要依据。由于同一AML患者的白血病细胞可同时存在2种甚至更多种基因变异,可考虑进行所有已知分子生物学异常的检测,从而确定其相互之间的影响。